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用刚性连接蛋白质

发布时间:2021-09-29 10:00:12

Paul Scherrer研究所PSI的研究人员是第一个通过独立的刚性连接将两种蛋白质连接在一起的人。这种结构元素以一定的距离和角度将两个蛋白质分子固定在一起,就像杠铃手柄连接两个重物一样。例如,这种联系可能有助于开发所谓的疫苗病毒样颗粒。研究人员今天在《结构》杂志上报告了他们的研究结果。

来自PSI纳米生物学实验室的分子生物学家罗杰·贝诺伊特说:“蛋白质在进化过程中经过了数百万年的优化。”。“在自然界中,蛋白质需要是刚性的,但在实验室里很难模拟。”

如果你想连接两个蛋白质,但又想通过一个蛋白质桥将它们保持在一个确定的距离和角度,那你就很难做到。连接元件通常过于灵活,使得两种蛋白质彼此靠得太近。就好像你要用绳子把两个重物绑在一起一样。一旦你提起绳子,重物就能自由摆动,它们就会聚集在一起。然而,当蛋白质分子彼此接近时,它们可以相互作用。蛋白质之间的接触通常会限制结构中的自然运动自由——分子的运动方式与不接触其他蛋白质时不同。

灵活性较低的债券可能有很多应用,但设计它们却很困难。“通常,很难预测蛋白质的折叠方式以及它们的结构在现实中是什么样子的,”Benoit说。也就是说,以所需的间距和方向将几个蛋白质串在一起通常需要在实验室进行极其复杂的优化。

罗杰·贝诺特和他的团队现在已经找到了解决办法。他们使用了一段在人体伤口愈合中起作用的蛋白质。这种蛋白质的一部分形成螺旋,螺旋状。其主链通过侧链之间的相互作用而稳定。因此,螺旋本身保持完整,并且相当坚硬——几乎像由淬硬钢制成的金属螺旋。通过这种方法,Benoit成功地以所需的方式将几个蛋白质相互连接起来。

根据杠铃类比,这意味着研究人员现在已经用金属螺旋而不是绳子将蛋白质结合在一起,从而保持它们之间的距离不变。通过这种方式,他们还将两种蛋白质的方向设置为彼此。

新疫苗投入

这种刚性连接具有许多实际应用的潜力。除其他外,它们可能有助于开发抗病毒疫苗,包括Sars-CoV-2。

疫苗通常是通过使病原体失去活性来生产的。它们不再伤害人类,但它们刺激免疫系统产生抗体。在实验室制备的类病毒颗粒是另一种选择。许多具有病毒特征的表面蛋白质附着在这些病毒样颗粒的表面,以便免疫系统检测它们,然后产生抗体。

类病毒颗粒的一个优点是,因为它们不含病原体的遗传物质,所以它们不可能繁殖。由于这个原因,它们比弱化的病原体更安全,目前正在调查它们是否能抵御几种病毒,如乙型肝炎病毒和人乳头状瘤病毒。

通过这种刚性连接件,病毒蛋白可以更精确地附着在类似病毒的颗粒表面。螺旋的有限灵活性提供了优势:“如果颗粒和病毒蛋白质之间的连接过于灵活,蛋白质可能会再次折叠,然后它们就不再容易接近,”贝诺特解释道。免疫系统也不能识别它们。如果这些蛋白质能从颗粒中脱颖而出,并以预定的角度和距离呈现出来,那么就有可能研制出更好、更有效的疫苗。

骨丝

贝诺特希望新的生物材料也能通过这种方式被创造出来。螺旋可以作为与其他蛋白质结合的基础。在未来,研究人员可能会构建3D蛋白质支架,例如,用来代替一块骨头。“或者,你可以用它将蛋白质结合成长串,创造出新的丝绸状纺织品,甚至可以生物降解。”

PSI的研究人员和全世界从事蛋白质结构阐明的研究机构也应该从新方法中受益。这是因为通过刚性螺旋连接的蛋白质分子可以进行优化,使其结晶,同时保留其在晶体中的自然运动自由。这样可以更容易地检查它们的结构。有了蛋白质晶体结构分析的新方法,例如在PSI下使用X射线自由电子激光SwissFEL,甚至可以观察到蛋白质的活动,例如当膜泵将物质输送出细胞时。

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